Investigadores químicos de Scripps Research, Hans Renata y Alexander Adibekian, han descubierto una manera de crear de forma eficiente una versión sintética de un valioso compuesto natural llamado cepafungina I, que se ha mostrado prometedor como agente contra el cáncer.
Esta secreción bacteriana puede bloquear una pieza de la maquinaria molecular conocida como proteasoma, una estrategia que utilizan muchos medicamentos contra el cáncer existentes para destruir las células tumorales. La cuestión es que la cepafungina I se une no a uno sino a dos lugares del proteasoma, lo que ofrece resultados mucho más prometedores.
La compleja estructura molecular de la cepafungina
La cepafungina I primero intrigó a los investigadores por su utilidad como sustancia antifúngica y luego como un agente anticanceroso prometedor. Mata las células actuando sobre el proteasoma, que se encarga de limpiar la 'basura' producida por las células. Cuando se bloquea la función del proteasoma, las células se ven afectadas por sus desechos y mueren. Según explica Hans Renata:
Debido a que la cepafungina I es capaz de involucrar al proteasoma de dos maneras, permite la amplificación de su efecto. Demostramos que este compuesto provoca muchas respuestas biológicas posteriores similares a las de la quimioterapia bortezomib aprobada por la FDA, al tiempo que tiene ciertas cualidades que pueden traducirse en menos efectos secundarios no deseados para los pacientes.
Debido a la compleja estructura molecular de la cepafungina, sin embargo, fabricar suficiente cantidad de forma eficiente es todo un desafío. El equipo de investigación de Scripps lo ha logrado y puede sintetizar el compuesto en solo nueve pasos. A modo de comparación, un compuesto relacionado conocido como glidobactina A se sintetizó en 21 pasos en 1992, lo que se consideró un hito en aquel momento.
El equipo pudo acelerar el proceso mediante el uso de ciertas enzimas que permitieron la construcción de uno de los bloques de construcción clave del compuesto, un aminoácido. Luego, desarrollaron otros métodos para simplificar la construcción de otras partes de la molécula, incluida una porción de lípidos ramificados que posteriormente se descubrió que contribuía a la potente actividad del compuesto.
Después de crear el compuesto, los químicos descubrieron que, además de ser excepcionalmente selectivo para dirigirse a dos sitios del proteasoma, no mostraba ninguna reacción cruzada no deseada con otras proteínas en las células, una característica que podría convertirlo en un mejor candidato a fármaco.
La FDA ya ha aprobado tres inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib e ixazomib) para el tratamiento del mieloma múltiple. 'Pero esos medicamentos tienen algunos efectos secundarios potencialmente graves y las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a ellos con el tiempo', dice el coautor Adibekian, profesor asociado de química en Scripps Research. 'Existe la necesidad de inhibidores del proteasoma alternativos y más específicos'.